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正规配资炒股这是一种重要的新型抑癌机制

编者按：在超过一半的人类中，都有一个共同的基因发生着突变——TP53。其编码的p53，也成为肿瘤研究领域最受瞩目的明星蛋白之一。自1979年发现以来，在近半个世纪的科学探索长河中，科学界对p53了解的不断加深，让我们离攻克肿瘤更进一步。作为全球医药创新的赋能者，药明康德也长期依托一体化、端到端的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴推进癌症疗法的开发，加速造福病患。

p53的发现与调节机制

p53的发现颇具戏剧性。1979年，科学家在研究一种名为SV40的病毒时，发现其产生的多功能蛋白“大T抗原”会与一种细胞内的蛋白结合。由于这种细胞内蛋白的分子量约为53千道尔顿，因此其被命名为p53。不过，早期研究误以为p53是一个促进细胞癌变的“癌基因”。直到10年后，多项研究才探明真相，证实了野生型p53其实是一个强大的肿瘤抑制因子——这个转折也标志着癌症研究的一个重要里程碑。

现在我们已经知道，p53本质上是一个转录因子，它能够识别并结合特定DNA序列，从而开启或关闭下游数百个基因的表达，并调控细胞的生长、分裂、修复和死亡。正因为p53的功能如此强大，其活性必须受到严格管制，否则正常细胞将面临失控。

图片来源：123RF

从机制上来看，这种调控是多层次且高度动态的。在蛋白质水平上，细胞通过给p53蛋白添加或移除不同的化学修饰，精确控制p53的稳定性。例如，当DNA受损时，特定的蛋白激酶会迅速给p53“打上”磷酸化标记，使其摆脱抑制蛋白的束缚，从而被激活；乙酰化修饰则像一个身份标签，决定了p53去激活哪些特定靶基因，从而诱导细胞的不同命运；

在DNA水平上，p53可能出现单核苷酸多态性和突变，以此改变p53的表达活性。此外，p53编码基因具有两个启动子，这个区域可以被甲基化和基因沉默，同时p53还能够被转录因子所激活或者抑制；

而在RNA 水平上，p53 mRNA的细胞定位、稳定性和翻译会受到RNA结合蛋白（例如TIA1）和非编码RNA的调节。

挖掘p53的功能

除了诱导细胞周期停滞、凋亡和衰老这三大经典功能，近二十年的研究进一步揭示了p53的更多功能职责范围。

例如，p53会积极参与细胞代谢过程，它广泛抑制癌细胞偏爱的糖酵解、脂质和核苷酸合成等代谢途径，以此应对癌细胞快速增殖所需的物质和能量供给。

此外，铁死亡是一种铁依赖性的、由脂质过氧化驱动的细胞死亡方式。p53可以通过下调SLC7A11等靶基因，抑制细胞的抗氧化防御，从而在特定代谢压力下诱导癌细胞发生铁死亡，这是一种重要的新型抑癌机制。而癌症中常见的一些p53突变体不仅会削弱p53诱导铁死亡的能力，甚至会获得抑制铁死亡的新功能。

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p53在肿瘤免疫中也扮演了重要角色。在肿瘤细胞内，它能间接抑制免疫检查点蛋白PD-L1的表达，增强免疫系统对肿瘤的识别；在肿瘤微环境中，p53能诱导细胞衰老，释放信号促进抗肿瘤的巨噬细胞活化。p53的缺失或突变则会塑造一个免疫抑制的微环境，帮助肿瘤细胞逃避免疫攻击。

为了应对肿瘤的远端转移，p53还会在转移的多个步骤中进行干预，例如抑制肿瘤细胞的上皮-间质转化和运动能力；促进发生凋亡或铁死亡；塑造不利于血管/淋巴管生成和促炎反应的微环境。

p53与更多疾病

由于p53具有高度多样的生物学功能，并广泛参与机体正常生理活动，其活性一旦失衡，便可能引发多种疾病。研究表明，p53 在个体发育过程中发挥着至关重要的调控作用，异常激活的 p53与多种发育缺陷密切相关。另一方面，鉴于p53具有抑制细胞迁移和转移的能力，其过度活跃理论上也可能干扰依赖细胞迁移的生理过程，例如伤口愈合。

在衰老领域，p53的作用呈现出明显的“双刃剑”特征。一方面，p53介导的应激反应有助于清除受损细胞、维持组织稳态，从而在一定程度上延缓衰老进程；但另一方面，若 p53触发的 DNA 损伤应答长期且过度激活，反而可能加速机体衰老。此外，p53引起的干细胞耗竭同样被认为是推动衰老的重要因素。目前，关于p53在衰老中的具体作用机制仍存在诸多未解之处。

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除了肿瘤和衰老，p53的功能还与神经退行性疾病密切相关。多项研究发现，神经退行性疾病往往伴随着p53水平的异常升高，这一现象可能与p53介导的细胞凋亡过程有关。既往研究还提示，铁死亡很可能是p53参与诱发神经退行性病变的重要途径之一。

基于上述发现，围绕p53相关生理与病理过程的研究正在不断催生新的治疗思路。如今，通过多种策略增强或恢复癌细胞中p53的功能，已成为抗肿瘤治疗的重要方向；另一方面，在神经退行性疾病高风险人群中，适度抑制p53活性或有助于疾病预防和症状缓解。

针对p53：带来肿瘤治疗新思路

近些年，一系列针对p53的新进展为肿瘤治疗提供了新思路。2024年，《细胞》杂志一项研究就发现乳酸化酶AARS1能够识别肿瘤内的乳酸，导致p53因乳酸化而失活，最终促进癌症的进展。该研究还发现，在许多肿瘤类型中AARS1的表达水平升高，并且与p53乳酸化水平升高、活性降低以及野生型p53患者的生存率较差相关。而β-丙氨酸可以阻止AARS1对p53的乳酸化，为癌症的治疗提供了思路。

近期，两项研究还从不同角度揭示了体内的糖对p53的影响，为“饿死”癌细胞提供了理论依据。一项研究发现身体中的葡萄糖可以通过一套复杂而精密的流程，促进p53的降解，进而加强癌细胞对葡萄糖的摄取和糖酵解，促进癌症的进展。另一篇论文则从反方向确认了糖对p53的影响，研究发现低糖条件会导致糖酵解产生的3-磷酸甘油酸（3-PGA）减少，进而促进三磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）与p53蛋白结合，导致p53磷酸化并获得促进细胞凋亡的功能，最终导致癌细胞凋亡。

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此外，还有研究旨在改善p53突变体，从而重新激活蛋白功能。例如，一些突变引起的单个氨基酸替换会导致p53蛋白内部形成异常的疏水口袋，削弱其与DNA的有效相互作用与结合能力。针对这类突变中的特定类型，已经有一些小分子药物进入临床试验。

近期，有研究介绍了一种可以紧密结合突变口袋的候选小分子药物，它能够将突变的p53蛋白恢复成野生型构象，恢复p53的肿瘤抑制功能。在小鼠模型中，这类小分子可以在耐受剂量下抑制肿瘤生长，实现肿瘤消退。无论是单药使用还是与免疫疗法联用，这款小分子都表现出显著的抗肿瘤活性。根据论文信息，药明康德为研究提供了赋能支持。

一体化平台赋能癌症研究

回望过去半个世纪，科学界正层层揭开p53的神秘面纱。随着对p53调控机制与核心功能的理解不断加深，一系列靶向p53的药物正在为癌症患者带来新疗法。如今，科学家们仍在持续解开p53领域的更多谜团。每一个谜题的破解，都将为最终攻克相关疾病点燃更切实的希望之光。

作为全球医药创新的赋能者，药明康德长期支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，加速肿瘤创新疗法问世，造福病患。展望未来，药明康德将继续秉持“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，依托全球研发基地与生产网络，以一体化、端到端的CRDMO模式，提供高效、灵活的解决方案，持续赋能全球合作伙伴释放创新潜能，加速将科学突破转化成为新药、好药。

参考资料：

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