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随着我国罕见病诊疗保障体系的不断完善，转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）已被纳入《第二批罕见病目录》1，其中遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTRv‑PN）因其高度致残、致死性，受到广泛关注。据估算，全球ATTRv-PN患者约1至4万例2，我国约2000例，然而受到诊断偏倚、样本量小等影响，真实疾病负担被严重低估3。目前我国ATTRv-PN诊疗正面临“确诊难”和“预后差”两大困境。一方面患者存在30种以上的致病突变4，临床表型复杂，且症状与常见疾病重叠，从首发症状到明确诊断平均延误3-4年5；另一方面，若未能得到有效治疗，ATTRv-PN进展迅速，且常累及心血管系统，超过90% 的患者合并心脏受累6。出现症状后3-4年可致行走能力下降，平均生存期仅为6-12年5,7。正因如此，能够治疗多种突变型，并能从源头阻断疾病进展的治疗方案，对中国患者具有更为迫切的临床意义。
既往ATTRv-PN的治疗主要围绕2种思路展开，一是通过肝移植以减少突变转甲状腺素蛋白的合成，从而有效抑制淀粉样纤维沉积，延长患者生存期。然而肝移植具有局限性，如移植后疾病仍可能进展、需要等待供体、长期免疫抑制治疗等均对患者造成负担8,9。另一种是以转甲状腺素蛋白（TTR）稳定剂为代表的药物治疗。氯苯唑酸能够稳定TTR四聚体结构，抑制其解离为不稳定单体，减少淀粉样纤维形成9。Ⅲ期临床研究表明10，早期V30M突变患者使用氯苯唑酸20mg治疗18个月，可以维持患者的生活质量、延缓下肢神经功能障碍的进展速度。3年长期随访研究表明11，氯苯唑酸20mg治疗多种突变类型ATTRv-PN患者，仍有可能出现神经症状恶化。
近年来小干扰RNA，如Vutrisiran和，如依普隆特生钠的多项研究证明，TTR蛋白沉默剂可以有效阻止神经病变进展。其中依普隆特生钠采用了配体偶联反义技术（LICA），将反义寡核苷酸（ASO）与GalNac配体偶联，精准靶向肝细胞12，与TTR mRNA特定序列结合，经RNase H1识别后切割降解mRNA，从源头阻断TTR蛋白生成13, 14。无论患者属于何种已知突变型15，依普隆特生钠均能通过这一作用机制快速且持续降低血清TTR水平，减少淀粉样纤维沉积16。
图1 TTR基因沉默剂（ASO）作用机制13,14
NEURO-TTRansform Ⅲ期临床研究纳入包括Val30Met、Ala97Ser等多种基因突变类型I-II 期ATTRv-PN患者17。面对中国患者复杂的突变类型，这种ASO靶向治疗方法通过在肝脏源头减少TTR蛋白的产生，展现出治疗不同突变类型的转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性的潜力。
研究结果显示，与外部安慰剂组相比，依普隆特生钠首针治疗后第5周患者血清TTR水平降低51.8%，6个月降幅约80,*，并在后续长达3年的随访中维持高水平抑制 19。在临床结局方面，依普隆特生钠治疗65周，近80%患者可维持独立行走20，治疗66周，患者改良周围神经损伤评分+7（mNIS+7）评分（评估神经损伤和疾病进展程度21）较安慰剂组显著改善24.8分 20；诺福克糖尿病神经病变生活质量（Norfolk QoL-DN）评分（评估疾病严重程度对生活质量的影响22）较安慰剂组显著改善19.7分 20。此外，治疗81周患者COMPASS-31自主神经症状评分实现具有临床意义的改善，反复恶心呕吐、持续腹泻及体位性低血压等症状均呈改善趋势，从而进一步减轻疾病对患者日常生活的症状负担21。
图2 NEURO TTRansform Ⅲ期临床研究主要终点结果18,20
TTR蛋白沉默剂的出现，为ATTRv-PN患者提供了从源头精准阻断疾病进展的对因治疗新选择，推动我国ATTRv-PN诊疗正式迈入“基因沉默”治疗新时代。依普隆特生钠每4周给药一次，可从源头阻断TTR蛋白生成，阻止神经病变进展12,13,20。改变了此前长期缺乏有效对因治疗24,**的被动局面，使维持神经功能、改善生活质量成为可能，为深陷这一致残致死性疾病困境的患者带来了全新希望。。
展望未来，ATTRv-PN的在研治疗策略包括TTR清除剂和基因编辑治疗。TTR清除剂靶向淀粉样纤维，促进已沉积的淀粉样蛋白清除。Ⅰ期临床研究表明，清除剂可改善ATTRv患者相关症状，具有积极获益25；基因编辑治疗为ATTRv-PN治疗提供全新治疗思路，通过一次性静脉输注给药，实现对TTR基因表达的持久性沉默，从而降低血清TTR水平26。上述治疗方案仍处于探索阶段，其安全性与长期获益仍有待进一步验证。随着前沿临床证据的不断积累，ATTRv-PN 有望形成涵盖源头抑制、沉积清除及持久控制在内的治疗格局，期待创新治疗方案助力改写ATTRv-PN自然病程，改善患者长期结局。
*第5周血清TTR水平较基线降低51.8%，第25周（满6个月）血清TTR水平较基线降低均值79.3%（6个月后：第35周血清TTR水平较基线降低82.1%，随后每次随访时发现TTR水平稳定在80%以下，第65周降低83%，第85周81.8%，第162周82.04%）
**截至2025年11月，中国大陆获批上市的ATTRv-PN治疗药物仅有氯苯唑酸（20mg）,2025年12月依普隆特生钠获批上市，成为首个获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于ATTRv-PN患者的TTR基因沉默药物。
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